炎症研究相关因子之INF-γ

在炎症反应的免疫调控网络中，γ- 干扰素（Interferon-γ，简称 INF-γ）是一类具有强效免疫调节与抗感染作用的细胞因子。它作为 Th1 型免疫应答的核心效应分子，通过激活多种免疫细胞、调控炎症相关信号通路，在对抗病原体感染、介导细胞免疫应答及参与慢性炎症性疾病病理过程中发挥关键作用，是炎症研究领域中评估细胞免疫功能、探究炎症发病机制及开发免疫治疗靶点的重要指标。

γ-干扰素（INF-γ）是干扰素家族中唯一的Ⅱ型干扰素，与Ⅰ型干扰素（如 INF-α、INF-β）相比，具有独特的细胞来源与生物学功能，是炎症反应中细胞免疫应答的标志性因子。

从分子特征来看，INF-γ为同源二聚体蛋白质，每个亚基由143个氨基酸残基构成，分子量约为20-25kDa（因糖基化修饰存在差异）。其分子结构中含有的α- 螺旋结构域是核心功能区域，不仅决定了其与受体的结合特异性，还与下游信号通路的激活密切相关。INF-γ 的受体（INF-γR）由α链（INF-γR1）和β链（INF-γR2）组成，广泛表达于几乎所有有核细胞表面，这使得 INF-γ 能够作用于多种细胞类型，发挥广泛的免疫调节作用。

从炎症相关来源来看，INF-γ的表达具有严格的 “免疫活化依赖性”—— 正常生理状态下，人体组织中INF-γ的水平极低；当机体遭遇病原体感染（如病毒、细菌、真菌）或免疫刺激（如自身抗原、肿瘤抗原） 时，以下活化的免疫细胞会特异性分泌 INF-γ，成为炎症微环境中 INF-γ 的主要来源：

• Th1 型 T 淋巴细胞：作为 INF-γ 最主要的产生细胞，Th1 细胞在受到抗原刺激（如病原体抗原、抗原提呈细胞呈递的肽段）后，会大量分泌 INF-γ，启动 Th1 型免疫应答，介导细胞免疫对抗胞内病原体；

• 细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）：活化的CTL在识别并杀伤病原体感染细胞或肿瘤细胞的同时，会分泌 INF-γ，进一步增强局部炎症反应与免疫杀伤效应；

• 自然杀伤细胞（NK 细胞）：在感染早期（适应性免疫应答启动前），NK细胞可通过识别病原体或受损细胞表面的异常信号被激活，分泌INF-γ，参与天然免疫应答，为后续适应性免疫应答的启动争取时间；

• 活化的巨噬细胞：在炎症进展阶段，被INF-γ等细胞因子激活的巨噬细胞，也会少量分泌INF-γ，形成正反馈调节，进一步放大炎症反应与免疫效应。

这些细胞分泌的INF-γ 会通过炎症部位的组织间隙或血液循环扩散，与靶细胞表面的INF-γR结合，激活下游信号通路，调控炎症相关基因的表达，成为连接天然免疫与适应性免疫、介导细胞免疫应答的关键桥梁。

生理功能

在炎症反应的不同阶段（天然免疫启动期、适应性免疫进展期、炎症消退与组织修复期），INF-γ 通过与受体结合激活 JAK-STAT 信号通路（主要为 JAK1/JAK2-STAT1 通路），同时调控 NF-κB、MAPK 等炎症相关信号通路，发挥多样化的生理功能，贯穿炎症免疫调控的全过程：

（一）天然免疫启动期：激活巨噬细胞，增强抗感染能力

是INF-γ在炎症反应早期的核心功能。在病原体（尤其是胞内病原体，如结核分枝杆菌、李斯特菌、病毒）感染后的数小时至数天内，NK 细胞分泌的INF-γ会率先作用于巨噬细胞，通过以下机制增强其抗感染能力：

1. 增强巨噬细胞的吞噬与杀伤功能：INF-γ 可激活巨噬细胞内的 JAK-STAT1 信号通路，促进吞噬相关基因（如吞噬体膜蛋白基因）与杀菌相关基因（如诱导型一氧化氮合酶 iNOS、髓过氧化物酶 MPO）的表达 ——iNOS 催化产生的一氧化氮（NO）、MPO 催化产生的活性氧物质（ROS）具有强效杀菌作用，能有效清除吞噬体内的胞内病原体；同时，INF-γ 还能促进巨噬细胞表面吞噬受体（如甘露糖受体、清道夫受体）的表达，增强其对病原体的吞噬能力；

2. 促进巨噬细胞的抗原提呈功能：INF-γ 可显著上调巨噬细胞表面主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ 类和 Ⅱ 类分子的表达 ——MHCⅠ 类分子负责将胞内病原体抗原提呈给 CTL，启动细胞毒性免疫应答；MHCⅡ 类分子负责将病原体抗原提呈给 Th1 细胞，激活适应性免疫应答，为后续细胞免疫的高效启动奠定基础；

3. 放大炎症信号：被 INF-γ 激活的巨噬细胞会分泌 TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子，同时表达更多的趋化因子（如 CXCL9、CXCL10），进一步招募中性粒细胞、单核细胞等免疫细胞到炎症部位，放大天然免疫应答，遏制病原体扩散。

在胞内细菌感染（如结核分枝杆菌感染引发的肺结核）中，INF-γ 的这一功能尤为关键 —— 若 INF-γ 分泌不足或功能缺陷，巨噬细胞无法有效清除胞内结核分枝杆菌，会导致感染慢性化，形成结核肉芽肿；在病毒感染（如新冠病毒、乙肝病毒感染）中，INF-γ 可激活巨噬细胞清除病毒感染细胞，同时抑制病毒在细胞内的复制，减轻病毒对组织的损伤。

（二）适应性免疫进展期：调控 T 细胞分化，介导 Th1 型免疫应答

在炎症反应进入适应性免疫阶段（感染后 3-7 天），INF-γ 作为 Th1 型免疫应答的核心调控因子，通过以下机制引导免疫应答向细胞免疫方向极化，增强对病原体的特异性清除能力：

1. 促进 Th1 细胞分化与增殖：在抗原提呈细胞（如树突状细胞）呈递抗原的同时，INF-γ 可激活 T 细胞内的 STAT1 信号通路，上调 Th1 型转录因子 T-bet 的表达，抑制 Th2 型转录因子 GATA-3 的活性，从而促进初始 T 细胞向 Th1 细胞分化；同时，INF-γ 还能作为生长因子，促进已分化的 Th1 细胞增殖，扩大 Th1 细胞群体，增强细胞免疫效应；

2. 增强 CTL 的杀伤活性：INF-γ 可作用于活化的 CTL，上调其表面杀伤相关分子（如穿孔素、颗粒酶）的表达 —— 穿孔素能在靶细胞膜上形成孔道，颗粒酶通过孔道进入靶细胞内，诱导靶细胞凋亡；同时，INF-γ 还能增强 CTL 对病原体感染细胞或肿瘤细胞的识别特异性，提高杀伤效率，实现对感染细胞的精准清除；

3. 抑制 Th2 型免疫应答：INF-γ 可通过抑制 Th2 细胞分泌 IL-4、IL-5 等细胞因子，间接抑制 Th2 型免疫应答（如体液免疫、过敏反应），避免免疫应答方向偏移，确保机体将免疫资源集中于对抗胞内病原体的细胞免疫应答。

（三）炎症消退与组织修复期：调节炎症平衡，参与组织重塑

不同于传统认知中 “INF-γ 仅促炎” 的观点，在炎症反应的消退期（感染控制后或损伤修复阶段），INF-γ 会通过以下机制 “平衡炎症强度”，参与组织修复与重塑，避免过度炎症导致组织损伤：

1. 抑制过度炎症反应：INF-γ 可通过上调抗炎因子（如 IL-10）的表达，同时抑制促炎因子（如 TNF-α、IL-1β）的过度分泌，形成负反馈调节，遏制炎症反应的持续放大；此外，INF-γ 还能抑制中性粒细胞的过度活化与浸润，减少中性粒细胞释放的蛋白酶对组织的损伤；

2. 促进组织修复相关细胞功能：INF-γ 可作用于成纤维细胞，调控其增殖与细胞外基质合成 —— 在炎症早期，INF-γ 可抑制成纤维细胞过度增殖，避免胶原过早沉积导致组织纤维化；在修复后期，INF-γ 可通过调节基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，促进过度沉积的胶原降解，参与组织重塑，维持组织正常结构；

3. 增强组织抗感染能力：即使在炎症消退期，INF-γ 仍能维持巨噬细胞的活化状态，增强其对残留病原体的清除能力，防止感染复发，为组织修复提供 “无菌环境”。

（四）慢性炎症调控：参与慢性炎症微环境构建，影响疾病进展

在慢性炎症性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化、自身免疫性甲状腺炎）中，INF-γ 的持续表达是维持慢性炎症微环境、推动疾病进展的关键因素，其功能主要体现在：

1. 维持免疫细胞持续活化：慢性炎症刺激（如自身抗原、肠道菌群失调、持续感染）会导致 Th1 细胞、CTL 长期活化，持续分泌 INF-γ，激活巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞，形成 “INF-γ- 免疫细胞活化 - INF-γ” 的正反馈循环，维持慢性炎症状态；

2. 调控炎症相关病理变化：在类风湿关节炎中，INF-γ 激活的巨噬细胞会分泌大量蛋白酶（如 MMPs），降解关节软骨与骨组织，导致关节畸形；在炎症性肠病中，INF-γ 可增强肠道黏膜免疫细胞的杀伤活性，损伤肠道上皮屏障，加重肠道炎症与溃疡；在动脉粥样硬化中，INF-γ 可抑制血管平滑肌细胞增殖，同时促进泡沫细胞凋亡，参与动脉粥样硬化斑块的不稳定化，增加急性心血管事件（如心肌梗死、中风）的风险；

3. 参与免疫耐受失衡：在自身免疫性疾病中，INF-γ 可抑制调节性 T 细胞（Treg）的功能，破坏免疫耐受，导致免疫细胞持续攻击自身组织，加重慢性炎症损伤。

因此，在慢性炎症研究中，INF-γ 的表达水平常被用作评估 Th1 型免疫应答强度、判断疾病活动度的重要标志物；同时，靶向 INF-γ 或其信号通路的抑制剂（如抗 INF-γ 单克隆抗体、JAK 抑制剂）已在类风湿关节炎、炎症性肠病等慢性炎症性疾病的治疗中开展临床研究，展现出良好的应用前景。

（五）炎症相关信号通路调控：整合多信号，调控免疫炎症反应

INF-γ 在发挥功能的过程中，并非独立作用，而是通过整合多种炎症信号，调控免疫炎症反应的强度与方向：

1. 与促炎因子协同：INF-γ 可与 TNF-α、IL-1β 等促炎因子协同作用，通过增强 NF-κB 信号通路的激活，进一步上调炎症相关基因的表达，放大免疫炎症效应；例如，INF-γ 与 TNF-α 联合作用时，对巨噬细胞的活化效果远强于单一因子；

2. 与其他细胞因子拮抗：INF-γ 可与 Th2 型细胞因子（如 IL-4、IL-13）拮抗，抑制 Th2 型免疫应答与体液免疫，确保免疫应答向细胞免疫方向极化；同时，INF-γ 还能拮抗 IL-17（Th17 型细胞因子）的促炎作用，避免过度炎症损伤。

3. 与病原体相关分子模式（PAMPs）交互：细菌脂多糖（LPS）、病毒双链 RNA 等 PAMPs 可通过激活 TLR 信号通路，促进 INF-γ 的分泌；而 INF-γ 又能上调 TLR 的表达，增强细胞对 PAMPs 的敏感性，形成 “PAMPs-INF-γ-TLR” 的交互调节，确保机体对病原体的快速应答。

这种 “协同 - 拮抗 - 交互” 的调控模式，使 INF-γ 成为炎症免疫信号网络中的 “核心整合者”，确保炎症反应既能高效清除病原体与异常细胞，又能避免过度免疫损伤自身组织。

在炎症研究领域，INF-γ 是连接 “天然免疫” 与 “适应性免疫”、介导 “细胞免疫应答” 的核心因子 —— 它不仅是炎症早期对抗胞内病原体的 “抗感染先锋”、炎症进展期调控细胞免疫的 “方向舵”，还是炎症消退期平衡炎症与修复的 “调节器”，其功能贯穿炎症免疫应答的全过程。同时，INF-γ 的异常表达（过高或过低）与多种炎症相关疾病（感染性炎症、自身免疫性炎症、肿瘤相关炎症）的发生发展密切相关，使其成为炎症研究中 “免疫功能评估标志物” 与 “免疫治疗靶点” 的重要候选。