炎症研究相关因子之CRP

C反应蛋白(CRP)是一种典型的急性时相反应蛋白,最初在肺炎链球菌感染患者血液中被发现,因其在钙离子(Ca 2+ )存在的情况下可以与肺炎链球菌荚膜 C-多糖的磷酸胆碱残基(Pch)发生反应而得名。

CRP在炎症反应中具有双重作用：一方面，通过识别病原体与受损细胞，介导免疫清除，参与机体的防御反应；另一方面，过度表达时可能加剧炎症损伤，打破机体的炎症平衡。其功能的实现主要依赖于与配体的结合及与免疫细胞、补体系统的相互作用。

（一）介导病原体与受损细胞的清除

识别与结合靶物质：CRP 通过分子表面的磷脂胆碱结合位点，可特异性识别并结合细菌、真菌、病毒等病原体表面暴露的磷脂胆碱，以及坏死、凋亡细胞表面外翻的磷脂酰丝氨酸。这种结合具有钙依赖性，且亲和力较高，能快速形成 CRP - 病原体或 CRP - 受损细胞复合物，为后续的清除过程奠定基础。

激活补体系统：CRP 与靶物质结合后，可通过经典途径激活补体系统。具体而言，CRP 的构象发生改变，暴露补体 C1q 的结合位点，与 C1q 结合形成复合物，激活 C1r、C1s 等补体成分，进而启动补体级联反应，产生攻膜复合物（MAC），实现对病原体的溶解杀伤；同时，补体激活过程中产生的 C3b、C4b 等片段可覆盖在靶物质表面，通过调理作用增强巨噬细胞等吞噬细胞的吞噬能力，加速病原体与受损细胞的清除。

增强吞噬细胞功能：CRP 不仅可通过补体调理作用间接促进吞噬，还能直接与吞噬细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）表面的 CRP 受体（如 FcγRIIa、CD32）结合，激活吞噬细胞内的信号通路，增强其吞噬活性、氧化爆发能力及细胞因子分泌能力，进一步提升机体的抗感染与组织修复效率。

（二）调控炎症反应强度

适度抗炎作用：在炎症早期，CRP 通过清除病原体与受损细胞，可有效限制炎症扩散，避免炎症反应过度激活。例如，CRP 可结合凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸，通过与吞噬细胞受体结合，促进凋亡细胞的吞噬清除，减少凋亡细胞内容物（如损伤相关分子模式 DAMPs）释放引发的炎症反应；同时，CRP 还可抑制中性粒细胞的过度活化，减少其释放的蛋白酶、氧自由基等炎症介质对组织的损伤。

过度促炎作用：当 CRP 水平持续过高（如慢性炎症状态）时，其促炎效应会占据主导，加剧炎症损伤。一方面，大量 CRP 激活补体系统后，过量的补体片段（如 C3a、C5a）会作为趋化因子，招募大量中性粒细胞、单核细胞至炎症部位，引发过度的炎症浸润；另一方面，CRP 可与血管内皮细胞表面的受体结合，诱导内皮细胞表达黏附分子（如 ICAM-1、VCAM-1）和趋化因子（如 IL-8、MCP-1），促进白细胞与内皮细胞的黏附及迁移，加重血管炎症；此外，在动脉粥样硬化等慢性疾病中，CRP 还可通过促进巨噬细胞泡沫化、刺激血管平滑肌细胞增殖等机制，参与病变进展，加剧组织损伤。

（三）参与组织修复与重塑

在炎症反应后期，CRP 除了参与炎症消退，还能通过调控细胞增殖、分化及细胞外基质代谢，参与组织修复与重塑过程。例如，CRP 可促进成纤维细胞的增殖与胶原蛋白合成，加速伤口愈合；同时，还能调节基质金属蛋白酶（MMPs）的活性，平衡细胞外基质的合成与降解，为组织修复提供适宜的微环境。但需注意，若 CRP 介导的组织修复过程失控，可能导致组织纤维化等病理改变，如在肺纤维化、肝纤维化等疾病中，持续升高的 CRP 可能通过促进成纤维细胞活化，加速纤维化进程。

CRP 的信号调控机制：细胞因子与受体介导的通路激活

CRP 本身不具备酶活性，其生物学效应的实现主要依赖于与靶细胞表面的受体结合，激活下游信号通路，进而调控细胞的功能。目前已明确的 CRP 受体主要包括 Fcγ 受体家族（如 FcγRIIa、FcγRIIIa）、清道夫受体家族（如 SR-A、CD36）及补体受体等，不同受体介导的信号通路存在差异，共同调控炎症反应与免疫功能。

（一）Fcγ 受体介导的信号通路

Fcγ 受体（FcγRs）是 CRP 发挥作用的主要受体，广泛表达于巨噬细胞、中性粒细胞、 dendritic 细胞等免疫细胞表面。当 CRP 与配体结合后，其构象发生改变，可与免疫细胞表面的 FcγRIIa（CD32a）特异性结合，激活下游信号通路：

PI3K-AKT 通路：CRP 与 FcγRIIa 结合后，受体胞内区的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）被磷酸化，招募并激活 PI3K。PI3K 催化磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3），PIP3 进一步招募 AKT 至细胞膜，使其被磷酸化激活。活化的 AKT 可通过磷酸化下游靶蛋白（如 Bad、mTOR），抑制细胞凋亡、促进细胞增殖，同时增强吞噬细胞的吞噬活性，参与病原体清除。

MAPK 通路：FcγRIIa 激活后，还可通过招募 Src 家族激酶（如 Lyn、Fyn），激活 MAPK 通路。具体而言，Src 激酶可磷酸化 MAPK 激酶（如 MEK1/2），进而激活 ERK1/2、p38 MAPK 等 MAPK 家族成员。活化的 ERK1/2 可促进细胞增殖与细胞因子分泌，而 p38 MAPK 则主要参与炎症因子（如 IL-6、TNF-α）的转录调控，增强炎症反应。

（二）补体受体介导的信号通路

CRP 通过激活补体系统产生的补体片段（如 C3b、C4b），可与吞噬细胞表面的补体受体（如 CR1、CR3）结合，进一步增强吞噬功能。例如，C3b 与吞噬细胞表面的 CR1 结合后，可通过激活细胞内的酪氨酸激酶信号通路，增强吞噬细胞的吞噬活性；同时，补体激活产生的 C5a 可与中性粒细胞表面的 C5a 受体（C5aR）结合，激活 G 蛋白偶联信号通路，促进中性粒细胞的趋化、脱颗粒及氧化爆发，参与炎症反应的调控。

（三）细胞因子介导的间接调控通路

CRP 的表达受 IL-6、TNF-α 等细胞因子的调控，而 CRP 反过来也可通过影响这些细胞因子的分泌，形成 “细胞因子 - CRP” 调控网络，间接调控炎症反应。